Pourquoi s’y intéresser ? Parce que derrière ces cinq chiffres se cachent des milliards d’euros d’économies, des années de recherche évitées, et surtout, des médicaments qui sauvent des vies – ou qui échouent lamentablement. Et si je vous disais que cette règle, appliquée à la lettre, a aussi bloqué des innovations majeures ? Que certains labos la contournent aujourd’hui avec des astuces dignes d’un tour de passe-passe ? Ou que son créateur lui-même reconnaît ses limites ?
On va creuser. Pas pour faire un cours de pharmacologie, mais pour comprendre comment cette règle façonne (ou étouffe) l’innovation thérapeutique. Et surtout, pourquoi elle reste, malgré tout, un outil indispensable – à condition de savoir s’en servir.
La règle des 5, ou l’art de prédire l’imprévisible
Commençons par le commencement. En 1997, Christopher Lipinski, alors chez Pfizer, analyse des centaines de médicaments déjà sur le marché. Son objectif ? Trouver un dénominateur commun, une signature chimique qui distinguerait les molécules "drug-like" (celles qui ont une chance de devenir un médicament) des autres. Après des mois de données passées au crible, il en ressort quatre critères, devenus mythiques :
Les quatre piliers (et leur cinquième larron)
1. Poids moléculaire ≤ 500 daltons. Une molécule trop lourde a du mal à traverser les membranes cellulaires. C’est comme essayer de faire passer un camion dans un tunnel conçu pour des vélos – ça coince. Exemple : l’aspirine pèse 180 daltons, le paracétamol 151. À l’inverse, certains anticorps thérapeutiques dépassent allègrement les 150 000 daltons… et nécessitent des injections, pas des comprimés.
2. LogP ≤ 5. Le logP mesure l’affinité d’une molécule pour les graisses (lipophilie). Un logP trop élevé ? La molécule se dissout dans les membranes cellulaires et n’atteint jamais sa cible. Trop bas ? Elle est éliminée trop vite par les reins. Le "sweet spot" ? Entre 0 et 3, idéalement. Le diazépam (Valium), avec un logP de 2,8, est dans les clous. Le chlorpromazine, un antipsychotique, frôle les 5,1 – et ça se ressent sur ses effets secondaires.
3. Nombre de donneurs de liaisons hydrogène ≤ 5. Les liaisons hydrogène, c’est ce qui permet à une molécule de se lier à sa cible (une protéine, un récepteur). Mais trop de donneurs, et la molécule devient hydrophile – elle aime l’eau plus que les membranes cellulaires. Résultat : elle ne traverse pas la barrière intestinale. La morphine en a 2, la pénicilline 3. Au-delà de 5 ? Les chances de succès s’effondrent.
4. Nombre d’accepteurs de liaisons hydrogène ≤ 10. Même logique, mais pour les atomes capables de recevoir des liaisons hydrogène. Trop d’accepteurs, et la molécule devient un aimant à eau, donc peu absorbable. Le sildénafil (Viagra) en compte 6, la warfarine 4. Là encore, la limite des 10 est un garde-fou – mais pas une loi gravée dans le marbre.
Et le cinquième critère ? Officiellement, il n’existe pas. Mais dans la pratique, les chercheurs en ajoutent souvent un : la surface polaire ≤ 140 Ų. Une molécule trop polaire a du mal à traverser les membranes. C’est le cas de certains antiviraux, comme l’oseltamivir (Tamiflu), qui frôle les limites – et nécessite des doses élevées pour être efficace.
Pourquoi "5" ? Une question de probabilités, pas de dogme
Le nom "règle des 5" vient simplement du fait que tous les seuils sont des multiples de 5. Une coïncidence ? Pas tout à fait. Lipinski a choisi ces valeurs parce qu’elles correspondaient à 90 % des médicaments oraux existants. Autrement dit : si votre molécule respecte ces critères, elle a 9 chances sur 10 d’être absorbable par voie orale. Mais attention – absorbable ne veut pas dire efficace. Ni même sûre.
Prenez le cas du thalidomide. En 1957, ce sédatif respectait parfaitement la règle des 5 (poids moléculaire de 258, logP de 0,7, etc.). Pourtant, il a causé des milliers de malformations congénitales. La règle des 5 ne dit rien sur la toxicité, les interactions médicamenteuses, ou même l’efficacité réelle. Elle ne fait que répondre à une question : est-ce que cette molécule a une chance d’arriver dans le sang ? Rien de plus.
Et c’est précisément là que ça devient intéressant.
Comment les labos jouent avec la règle (et parfois la contournent)
Si la règle des 5 était une loi immuable, la recherche pharmaceutique serait bien plus simple. Sauf que la nature, elle, n’aime pas les cases. Résultat : les laboratoires ont développé des stratégies pour "tricher" – ou plutôt, pour optimiser des molécules qui, sur le papier, ne devraient pas marcher.
La stratégie du "prodrug" : quand la molécule se déguise
Certains médicaments sont administrés sous une forme inactive, appelée prodrug, qui se transforme en principe actif une fois dans l’organisme. L’exemple le plus connu ? Le valaciclovir (Zelitrex), un antiviral. Sous sa forme initiale, il viole allègrement la règle des 5 (poids moléculaire de 324, mais logP de -1,2 et 10 accepteurs de liaisons hydrogène). Problème : il est trop polaire pour être absorbé. Solution : le labo le couple à une molécule lipophile (la valine), ce qui lui permet de traverser la barrière intestinale. Une fois dans le sang, des enzymes le clivent pour libérer l’aciclovir, le principe actif.
Autre cas d’école : l’énalapril (Renitec), un antihypertenseur. Sous sa forme active (énalaprilate), il a un logP de -0,1 et 8 accepteurs de liaisons hydrogène – trop polaire pour être absorbé. En le transformant en ester (énalapril), les chercheurs ont créé une molécule plus lipophile (logP de 2,4), qui passe la barrière intestinale avant d’être hydrolysée en énalaprilate dans le foie.
Le prodrug, c’est un peu comme envoyer un colis dans une boîte plus grande pour qu’il passe la douane. Une fois à destination, on ouvre la boîte et on récupère le contenu. Astucieux, non ? Sauf que ça complique considérablement le développement : il faut s’assurer que la transformation se fasse au bon endroit, au bon moment, et sans créer de métabolites toxiques.
Les "beyond rule of five" : quand les exceptions deviennent la règle
Si la règle des 5 était parfaite, on n’aurait pas besoin d’en parler. Or, depuis 20 ans, les laboratoires découvrent des molécules qui la défient – et qui marchent. Exemples ?
- Les anticancéreux ciblés : Le sorafénib (Nexavar), utilisé contre le cancer du rein, a un poids moléculaire de 464 et 8 accepteurs de liaisons hydrogène. Il respecte la règle… mais de justesse. Le lapatinib (Tyverb), lui, pèse 581 daltons – et pourtant, il est efficace par voie orale. Comment ? Grâce à des transporteurs intestinaux qui l’aident à traverser la barrière.
- Les antiviraux : Le ritonavir (Norvir), un antirétroviral, a un logP de 5,2 et 10 accepteurs de liaisons hydrogène. Il dépasse les limites, mais son efficacité contre le VIH a justifié son développement. Aujourd’hui, il est souvent utilisé en "booster" pour augmenter la concentration d’autres médicaments.
- Les antibiotiques : La télithromycine (Ketek), un antibiotique de la famille des kétolides, pèse 812 daltons. Deux fois la limite ! Pourtant, elle est absorbée à 57 % – grâce à un mécanisme de transport actif.
Ces exceptions ont donné naissance à un nouveau champ de recherche : les médicaments "beyond rule of five" (bRo5). En 2016, une étude publiée dans Nature Reviews Drug Discovery estimait que 30 % des médicaments approuvés entre 2000 et 2015 violaient au moins un critère de Lipinski. Et ce chiffre ne cesse d’augmenter.
Pourquoi ? Parce que les cibles thérapeutiques deviennent plus complexes. Les maladies neurodégénératives, les cancers résistants, les infections virales chroniques… Autant de défis qui nécessitent des molécules plus grosses, plus polaires, ou plus flexibles. Et les labos ont appris à les rendre absorbables, même si ça signifie contourner la règle des 5.
Les transporteurs intestinaux : les alliés inattendus
Si une molécule est trop grosse ou trop polaire, elle peut compter sur des transporteurs membranaires pour l’aider à traverser la barrière intestinale. Ces protéines, comme la P-glycoprotéine (P-gp) ou les transporteurs d’oligopeptides (PEPT1), agissent comme des taxis moléculaires. Problème : ils sont saturables, et leur expression varie d’un individu à l’autre.
Prenez le cas du gabapentin (Neurontin), un antiépileptique. Avec un poids moléculaire de 171 et un logP de -1,1, il devrait être mal absorbé. Pourtant, il l’est à 60 % – grâce au transporteur LAT1, qui le prend en charge. Sauf que ce transporteur est aussi utilisé par certains acides aminés. Résultat : si vous prenez du gabapentin avec un repas riche en protéines, son absorption chute de 20 %. Autant dire que la posologie devient un casse-tête.
Les labos exploitent ces transporteurs de deux manières :
1. En concevant des molécules qui ressemblent à leurs substrats naturels. Par exemple, les inhibiteurs de la DPP-4 (comme la sitagliptine) miment les peptides, ce qui leur permet d’être transportés par PEPT1.
2. En inhibant les transporteurs d’efflux, comme la P-gp, qui rejettent les molécules dans la lumière intestinale. Le ritonavir, déjà cité, est un puissant inhibiteur de la P-gp – ce qui explique pourquoi il booste l’absorption d’autres médicaments.
Mais attention : jouer avec les transporteurs, c’est comme marcher sur un fil. Une molécule trop dépendante d’un transporteur peut voir son absorption varier selon l’alimentation, les interactions médicamenteuses, ou même l’heure de la prise. Et ça, les patients ne le savent pas toujours.
Les limites de la règle : quand les chiffres mentent
La règle des 5 est un outil puissant, mais comme tout outil, elle a ses limites. Et certaines sont si flagrantes qu’on se demande pourquoi on continue à l’utiliser.
Le biais des médicaments existants
Lipinski a basé sa règle sur des médicaments déjà approuvés. Or, ces médicaments reflètent les technologies et les cibles thérapeutiques des années 1960-1990. À l’époque, les labos ciblaient surtout des récepteurs membranaires ou des enzymes solubles – des cibles "faciles" pour des petites molécules. Mais aujourd’hui ?
Les cibles modernes sont souvent des protéines intracellulaires, des complexes multiprotéiques, ou même de l’ARN. Des molécules comme les PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), qui dégradent des protéines pathogènes, pèsent souvent plus de 1 000 daltons. Les oligonucléotides thérapeutiques (comme le nusinersen, utilisé contre l’amyotrophie spinale) dépassent les 7 000 daltons. Et pourtant, ils fonctionnent – mais pas par voie orale.
La règle des 5 est donc biaisée par son époque. Elle favorise les médicaments "classiques", au détriment des innovations. Et ça, les labos en sont bien conscients.
L’oubli de la métabolisation
Une molécule peut respecter la règle des 5 et être métabolisée en un composé toxique. Exemple : le troglitazone, un antidiabétique retiré du marché en 2000 après avoir causé des centaines d’insuffisances hépatiques. Pourtant, il respectait parfaitement les critères de Lipinski. Le problème ? Son métabolite, la quinone, était hépatotoxique.
À l’inverse, une molécule qui viole la règle peut être sauvée par son métabolisme. Le clopidogrel (Plavix), un antiagrégant plaquettaire, a un poids moléculaire de 322 et un logP de 3,8. Rien d’exceptionnel. Mais son métabolite actif, généré par le cytochrome P450 2C19, est bien plus efficace. Sans ce mécanisme, le clopidogrel serait un échec thérapeutique.
La règle des 5 ne dit rien sur la métabolisation. Et pourtant, c’est souvent là que tout se joue.
Le cas des médicaments "niche"
Certains médicaments ciblent des maladies rares, où les patients sont prêts à accepter des contraintes (injections, perfusions) en échange d’une efficacité. Dans ces cas, la règle des 5 devient secondaire. Exemples :
- Le nusinersen (Spinraza), utilisé contre l’amyotrophie spinale, est administré par injection intrathécale. Son poids moléculaire ? 7 500 daltons. Impossible par voie orale, mais les patients n’ont pas le choix.
- Les anticorps monoclonaux, comme l’adalimumab (Humira), pèsent autour de 150 000 daltons. Ils nécessitent des injections sous-cutanées, mais leur efficacité contre la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis justifie cette contrainte.
Dans ces cas, la règle des 5 n’a tout simplement pas de sens. Elle est conçue pour les médicaments oraux, point. Les autres voies d’administration ouvrent des possibilités que Lipinski n’avait pas envisagées.
Pourquoi certains labos l’ignorent (et pourquoi d’autres l’adorent)
La règle des 5 divise les chercheurs. Certains la voient comme une boussole indispensable, d’autres comme un carcan qui étouffe l’innovation. Alors, qui a raison ?
Les startups biotech : la règle comme garde-fou
Pour une jeune entreprise qui développe un médicament, la règle des 5 est une bénédiction. Pourquoi ? Parce qu’elle permet d’éliminer 90 % des molécules candidates avant même de dépenser un euro en tests cliniques. Exemple : une startup qui travaille sur un inhibiteur de kinase peut générer des milliers de molécules in silico. En appliquant la règle des 5, elle réduit cette liste à quelques centaines – et économise des mois de travail.
C’est ce qu’a fait Relay Therapeutics, une biotech américaine. En 2020, elle a utilisé la règle des 5 (et des outils d’IA) pour identifier un inhibiteur de la protéine KRAS, une cible longtemps considérée comme "indruggable". Résultat : un candidat-médicament en phase clinique, avec un poids moléculaire de 498 daltons et un logP de 3,2. Parfaitement dans les clous.
Pour les petites structures, la règle des 5 est un moyen de limiter les risques. Et dans un secteur où 90 % des candidats-médicaments échouent en phase clinique, toute réduction de risque est la bienvenue.
Les Big Pharma : la règle comme point de départ
Les géants pharmaceutiques, eux, ont les moyens de contourner la règle. Mais ils l’utilisent quand même – comme un filtre initial. Exemple : Pfizer, l’entreprise qui a popularisé la règle, l’applique systématiquement en phase de découverte. Mais une fois qu’un candidat est identifié, les chercheurs jouent avec les paramètres pour l’optimiser.
Prenez le tofacitinib (Xeljanz), un anti-inflammatoire développé par Pfizer. Sous sa forme initiale, il violait la règle des 5 (logP de 2,4, mais 7 accepteurs de liaisons hydrogène). Les chercheurs ont modifié sa structure pour réduire le nombre d’accepteurs à 6, tout en gardant son efficacité. Résultat : un médicament approuvé en 2012, avec des ventes annuelles dépassant le milliard de dollars.
Chez Novartis, la règle des 5 est utilisée en amont, mais les chercheurs n’hésitent pas à la contourner si la cible le justifie. Exemple : le ceritinib (Zykadia), un anticancéreux ciblant la protéine ALK. Avec un poids moléculaire de 558 et un logP de 5,3, il dépasse les limites. Pourtant, il est efficace – grâce à un transporteur intestinal qui compense sa faible absorption.
Pour les Big Pharma, la règle des 5 est un outil parmi d’autres. Pas une religion.
Les laboratoires académiques : la règle comme sujet de débat
Dans les universités, la règle des 5 est souvent enseignée comme un dogme. Pourtant, certains chercheurs la remettent en question. Exemple : une étude publiée en 2019 dans Journal of Medicinal Chemistry a montré que 40 % des médicaments approuvés entre 2010 et 2018 violaient au moins un critère de Lipinski. Et parmi eux, certains étaient des blockbusters, comme le dabrafenib (Tafinlar), un anticancéreux avec un poids moléculaire de 520.
Pour ces chercheurs, la règle des 5 est un héritage du passé. Aujourd’hui, avec les progrès de la chimie médicinale et les outils d’IA, on peut concevoir des molécules plus grosses, plus polaires, ou plus flexibles – et les rendre absorbables. Le vrai défi ? Comprendre pourquoi une molécule passe ou ne passe pas la barrière intestinale, plutôt que de s’en tenir à des seuils arbitraires.
Et c’est là que le bât blesse.
Les alternatives à la règle des 5 : vers une approche plus fine ?
Si la règle des 5 montre ses limites, quelles sont les alternatives ? Plusieurs méthodes ont émergé ces dernières années, chacune avec ses forces et ses faiblesses.
Le "rule of three" : pour les fragments
En chimie des fragments, les chercheurs travaillent avec des molécules très petites (poids moléculaire < 300 daltons), qui servent de briques de base pour construire des médicaments. Pour ces fragments, la règle des 5 est trop laxiste. D’où le "rule of three", proposé en 2003 :
- Poids moléculaire ≤ 300 daltons
- LogP ≤ 3
- Nombre de donneurs de liaisons hydrogène ≤ 3
- Nombre d’accepteurs de liaisons hydrogène ≤ 3
- Surface polaire ≤ 60 Ų
L’idée ? Identifier des fragments qui se lient faiblement à une cible, puis les optimiser pour en faire un médicament. Exemple : le vemurafenib (Zelboraf), un anticancéreux développé par Roche, est parti d’un fragment de 180 daltons qui se liait à la protéine BRAF. Après optimisation, il pèse 489 daltons – et respecte la règle des 5.
Le "rule of three" est surtout utilisé en phase de découverte. Il permet de cribler des millions de fragments rapidement, avant de les assembler en molécules plus grosses.
Les modèles prédictifs : l’ère de l’IA
Aujourd’hui, les laboratoires utilisent des modèles d’apprentissage automatique pour prédire l’absorption d’une molécule. Ces modèles prennent en compte des centaines de paramètres : poids moléculaire, logP, flexibilité, présence de cycles aromatiques, etc. Et surtout, ils apprennent à partir de données réelles – pas de règles arbitraires.
Exemple : DeepMind (Google) a développé un modèle appelé AlphaFold, qui prédit la structure 3D des protéines. En 2022, des chercheurs l’ont utilisé pour concevoir des inhibiteurs de la protéine KRAS, une cible majeure en cancérologie. Résultat : des molécules qui violent la règle des 5, mais qui sont absorbables grâce à des transporteurs intestinaux.
Autre outil : SwissADME, une plateforme en ligne qui prédit l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) d’une molécule. Elle intègre la règle des 5, mais aussi des dizaines d’autres paramètres. Et elle est gratuite – ce qui en fait un outil prisé des startups et des laboratoires académiques.
L’avantage de ces modèles ? Ils sont plus précis que la règle des 5. L’inconvénient ? Ils nécessitent des données massives, et leur interprétation n’est pas toujours intuitive. Un chercheur peut obtenir une prédiction d’absorption à 80 %, sans savoir pourquoi la molécule est absorbable. Et ça, c’est un problème quand il faut optimiser la structure.
Les approches "physiologically based" : simuler l’intestin
Plutôt que de se fier à des règles empiriques, certains laboratoires utilisent des modèles physiologiques pour simuler le comportement d’une molécule dans l’intestin. Ces modèles, comme GastroPlus ou Simcyp, prennent en compte :
- La dissolution de la molécule dans les sucs gastriques
- Son passage à travers la barrière intestinale
- Son métabolisme par les enzymes intestinales et hépatiques
- Son élimination par les reins ou la bile
Exemple : Genentech a utilisé GastroPlus pour optimiser le venetoclax (Venclexta), un anticancéreux. Le modèle a prédit que la molécule serait mal absorbée à cause de sa faible solubilité. Les chercheurs ont alors développé une formulation spéciale (une suspension lipidique), qui a permis d’atteindre une biodisponibilité de 50 %.
Ces modèles sont plus précis que la règle des 5, mais ils sont aussi plus complexes. Ils nécessitent des données expérimentales (solubilité, perméabilité, métabolisme), et leur mise en œuvre prend du temps. Résultat : ils sont surtout utilisés en phase de développement, pas en phase de découverte.
Les erreurs à éviter (et les idées reçues à oublier)
La règle des 5 est simple. Trop simple, parfois. Résultat : elle donne lieu à des interprétations erronées, voire à des dogmes qui freinent l’innovation. Voici les pièges à éviter.
"Si une molécule respecte la règle des 5, elle sera absorbée"
Faux. La règle des 5 prédit qu’une molécule a une chance d’être absorbée. Pas qu’elle le sera. Exemple : le saquinavir (Invirase), un antirétroviral, respecte parfaitement la règle (poids moléculaire de 671 – attendez, quoi ?). En réalité, il pèse 671 daltons, mais sa biodisponibilité n’est que de 4 %. Pourquoi ? Parce qu’il est métabolisé trop vite par le foie.
Autre exemple : le montélukast (Singulair), un antiasthmatique. Il respecte la règle, mais son absorption varie de 60 à 70 % selon les individus. La faute à des transporteurs intestinaux dont l’expression diffère d’une personne à l’autre.
La règle des 5 est une probabilité, pas une garantie. Et comme toute probabilité, elle a ses exceptions.
"Si une molécule viole la règle des 5, elle ne marchera pas"
Faux, là encore. Comme on l’a vu, des dizaines de médicaments approuvés violent la règle. Le tacrolimus (Prograf), un immunosuppresseur, a un poids moléculaire de 804 et un logP de 3,3. Pourtant, il est absorbé à 20-25 %. Comment ? Grâce à un transporteur intestinal (la P-gp) qui le prend en charge.
Autre cas : le cyclosporine (Neoral), un autre immunosuppresseur. Avec un poids moléculaire de 1 203 et 12 accepteurs de liaisons hydrogène, il devrait être inabsorbable. Pourtant, sa biodisponibilité atteint 30 %. La raison ? Sa structure cyclique, qui lui permet de traverser les membranes malgré sa taille.
La règle des 5 est un filtre, pas une condamnation. Une molécule qui la viole peut tout à fait être optimisée – à condition de comprendre pourquoi elle la viole.
"La règle des 5 s’applique à tous les médicaments"
Faux. Elle est conçue pour les médicaments oraux. Pas pour les injections, les perfusions, les sprays nasaux, ou les patchs transdermiques. Exemple : l’insuline, qui pèse 5 808 daltons, est administrée par injection. La calcitonine, un traitement de l’ostéoporose, est utilisée en spray nasal. Et le fentanyl, un antidouleur, est souvent délivré via un patch.
Pour ces médicaments, d’autres règles s’appliquent. Par exemple, les molécules destinées aux injections doivent être solubles dans l’eau, mais pas forcément lipophiles. Les patchs transdermiques, eux, nécessitent des molécules petites et lipophiles – mais pas trop, pour éviter une accumulation dans la peau.
La règle des 5 est un outil parmi d’autres. Pas une loi universelle.
"Plus une molécule est petite, mieux c’est"
Faux. Une molécule trop petite peut être éliminée trop vite par les reins, ou manquer de spécificité pour sa cible. Exemple : le lithium, utilisé contre les troubles bipolaires, est un ion simple (poids moléculaire de 7). Pourtant, son index thérapeutique est étroit : une petite variation de dose peut entraîner une intoxication.
À l’inverse, une molécule trop grosse peut être difficile à synthétiser, ou avoir des effets secondaires imprévisibles. Le pegvisomant (Somavert), un traitement de l’acromégalie, pèse 47 000 daltons. Il est efficace, mais son coût de production est prohibitif.
La taille idéale ? Ça dépend de la cible. Pour un récepteur membranaire, une petite molécule suffit. Pour une protéine intracellulaire, il faut souvent une molécule plus grosse – et donc, contourner la règle des 5.
Questions fréquentes (et réponses sans langue de bois)
La règle des 5 est-elle encore utilisée aujourd’hui ?
Oui, mais de moins en moins comme un dogme. Les laboratoires l’utilisent en phase de découverte, pour filtrer les molécules candidates. Mais une fois qu’un candidat est identifié, ils jouent avec les paramètres pour l’optimiser – quitte à violer la règle. Aujourd’hui, environ 30 % des médicaments approuvés ne respectent pas la règle des 5. Et ce chiffre augmente.
Pourquoi ? Parce que les cibles thérapeutiques deviennent plus complexes. Les maladies neurodégénératives, les cancers résistants, les infections virales chroniques… Autant de défis qui nécessitent des molécules plus grosses, plus polaires, ou plus flexibles. Et les labos ont appris à les rendre absorbables, même si ça signifie contourner la règle.
Peut-on prédire l’absorption d’un médicament sans la règle des 5 ?
Oui, grâce aux modèles d’IA et aux simulations physiologiques. Ces outils prennent en compte des centaines de paramètres (poids moléculaire, logP, flexibilité, présence de transporteurs, etc.) et prédisent l’absorption avec une précision de 80 à 90 %.
Exemple : SwissADME, une plateforme en ligne, permet de prédire l’absorption d’une molécule en quelques clics. Elle intègre la règle des 5, mais aussi des dizaines d’autres critères. Résultat : une prédiction plus fine, mais aussi plus complexe à interpréter.
Le problème ? Ces outils nécessitent des données expérimentales (solubilité, perméabilité, métabolisme), et leur mise en œuvre prend du temps. Du coup, ils sont surtout utilisés en phase de développement, pas en phase de découverte.
Pourquoi certains médicaments qui violent la règle des 5 sont-ils approuvés ?
Parce que la règle des 5 n’est pas une loi, mais une probabilité. Une molécule qui la viole peut tout à fait être absorbable – à condition de comprendre pourquoi elle la viole. Exemples :
- Le ritonavir (Norvir), un antirétroviral, a un logP de 5,2 et 10 accepteurs de liaisons hydrogène. Pourtant, il est absorbé à 70 %. La raison ? Il est pris en charge par des transporteurs intestinaux.
- Le cyclosporine (Neoral), un immunosuppresseur, pèse 1 203 daltons. Pourtant, sa biodisponibilité atteint 30 %. La raison ? Sa structure cyclique lui permet de traverser les membranes.
Dans ces cas, les labos ont optimisé la molécule pour contourner les limites de la règle. Et ça marche – mais ça coûte cher.
La règle des 5 s’applique-t-elle aux médicaments à base de plantes ?
Non. Les extraits de plantes contiennent des dizaines, voire des centaines de composés différents. Certains respectent la règle des 5, d’autres non. Et leur absorption dépend de leur interaction avec les autres composés de l’extrait.
Exemple : le curcuma. Son principe actif, la curcumine, a un poids moléculaire de 368 et un logP de 3,2. Elle devrait être bien absorbée. Pourtant, sa biodisponibilité est quasi nulle. Pourquoi ? Parce qu’elle est métabolisée trop vite par le foie. Pour améliorer son absorption, les chercheurs l’associent à de la pipérine (un composé du poivre), qui inhibe son métabolisme.
Autre exemple : le millepertuis, utilisé contre la dépression légère. Son principe actif, l’hyperforine, a un poids moléculaire de 536 et un logP de 7,5. Il viole allègrement la règle. Pourtant, il est absorbé – grâce à des transporteurs intestinaux.
Pour les médicaments à base de plantes, la règle des 5 est inapplicable. Trop de variables, trop d’interactions. Les labos qui travaillent sur ces produits utilisent des modèles plus complexes, comme les simulations physiologiques.
Verdict : la règle des 5 est-elle morte ou vivante ?
La règle des 5 a 25 ans. Un quart de siècle, c’est à la fois beaucoup et peu pour un outil scientifique. Beaucoup, parce que la pharmacologie a fait des bonds de géant